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学术简讯
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袁瑛:2019结直肠癌临床研究新进展盘点

肠癌围手术期治疗进展

IDEA研究:Ⅱ期高危肠癌术后辅助治疗3个月还是6个月?

IDEA研究开启了肠癌辅助治疗的3个月与6个月之争,2018年公布了Ⅲ期患者的数据,2019年公布了高危Ⅱ期患者的数据,结果显示,3个月和6个月辅助治疗的3年无病生存(DFS率)分别是80%和83%,未达到非劣效标准。从化疗方案上讲,如果采用3周CapeOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案,3个月和6个月的结果差距不大,3年DFS率分别是81.7%和82%;如果是2周FOLFOX(5-FU+奥沙利铂)方案,3个月和6个月的3年DFS率差别较大,分别为79%和86%。所以基于IDEA研究,高危Ⅱ期患者如采用CapeOX方案也许3个月足矣,如果是2周FOLFOX方案,需6个月的辅助治疗,这个结果与Ⅲ期患者类似。

CinClare研究:伊立替康在直肠癌新辅助放化疗中的作用

中国章真教授开展的这项研究中,在新辅助放化疗5-FU增敏情况下,联合每周1次伊立替康50mg/m2,病理完全缓解(pCR)率从12%提高到25%,疗效翻倍,与此同时带来了更多的毒副反应问题,如伊立替康和直肠放疗联合增加腹泻等。这项研究2019年只公布了pCR率的提高,后期是否能改善DFS,仍需等待。目前无论是乳腺癌、肺癌还是肠癌,术前新辅助化疗的确可以提高pCR率,帮助外科医生增加手术切除性,但要转化为术后长期生存仍有困难,这一点在各个瘤种中普遍存在,所以还需等待这项研究提供更多的生存数据,如果对生存有帮助,即使毒副反应增加,也要努力克服,如果对生存没有帮助,以毒副反应换来的pCR率增加就要从实际出发考虑是否有必要。

FOxTROT研究:结肠癌新辅助治疗并不改善DFS

结肠癌,特别是完全可以手术切除的T4和N+结肠癌,是新辅助治疗后再手术还是直接手术后再行辅助治疗,FOxTROT研究回答了这个问题。结果显示,2年复发率二者没有统计学差异,新辅助治疗虽然不增加手术风险,还能提高R0切除率,但对术后DFS的延长没有达到显著性差异。所以现阶段可切除结肠癌,不论T4还是N2,应该先行根治性手术,再行术后辅助治疗。

晚期肠癌的治疗

晚期肠癌一线治疗的VISNU-1研究和TRIBE2研究

2019 ASCO口头报告里有2项关于晚期肠癌一线三药治疗的研究,VISNU-1研究中患者基线CTC≥3个,提示预后不好,采用三药+贝伐珠单抗与两药+贝伐珠单抗对照,结果三药治疗的无进展生存(PFS)、总生存(OS)和客观缓解率(ORR) 均改善,所以认为三药治疗优于二药。这个结论我个人认可,但问题在于有多少患者能够承受住三药治疗强度。另一项TRIBE2研究,一组晚期肠癌患者一线采用三药化疗,即奥沙利铂+伊立替康+5-FU+贝伐珠单抗,疾病进展后还是同样的三药方案治疗,另一组采用常规治疗,即一线治疗为两药FOLFOX+贝伐珠单抗,进展后换为FOLFIRI(5-FU+伊立替康)+贝伐珠单抗,结果显示,一线治疗进展后仍是三药+贝伐珠单抗二线治疗患者的OS较长。这项研究同VISNU-1研究一样,存在患者三药耐受性的问题。浙医二院也尝试采用三药治疗,能接受治疗的患者比例比较低,需经过高度筛选,如年轻、PS评分好、有短期快速缩瘤需求。

晚期肠癌的后线治疗

基因检测指导的晚期肠癌后线精准治疗有了很大进步。肠癌最常见的是RAS突变,KRAS和NRAS突变累计45%左右,随着二代测序水平提高,RAS突变率能达到60%;其次BRAF突变,发生率不足10%,但这类患者病程特别凶险;接下来是HER2扩增,需要抗HER2治疗;dMMR或MSI-H改变以及NTRK基因融合非常少见。

BRAF突变肠癌的BEACON CRC研究

BRAF基因位于EGFR信号传导通路下游,一旦突变激活,肿瘤就会失控生长。美国Mayo和MD Anderson 2000余例的数据显示,BRAF突变发生率7%,中位OS 22.5个月,全野生型患者的OS 49.2个月,KRAS突变和NRAS突变患者的OS为36.2和30.1个月,BRAF突变患者的生存明显差于其他患者。BRAF突变好发于女性、≥70岁、原发右半结肠、黏液腺癌或低分化腺癌,肿瘤易发生腹腔转移和淋巴结转移。

2018年以前,BRAF突变患者缺少有效治疗手段。Meta分析显示,抗EGFR单抗+两药化疗,即使RAS野生型,疗效仍不好,PFS和OS均未较单纯化疗改善,所以不推荐;三药+贝伐珠单抗是强而有力的方案,但适用人群比较少,而且证据只是来自TRIBE研究亚组分析;单纯BRAF抑制剂,如维罗非尼,其单药治疗黑色素瘤有效率70%,但肠癌只有4%~7%,所以单药BRAF抑制剂不推荐,但BRAF抑制剂如与MEK/ERK或PI3K/AKT通路抑制剂联合,从机理上具有可行性,似乎可产生协同作用。

基础研究发现,单纯维罗非尼或西妥昔单抗对BRAF突变细胞株缺少杀伤力,但两药联合却有很强的协同效应,移植瘤小鼠验证了这种协同效应,于是开展了SWOGS1406研究。研究纳入的是晚期2线治疗肠癌,携带BRAFV600E突变,一组伊立替康+西妥昔单抗,一组伊立替康+西妥昔单抗+维罗非尼(VIC),PFS从2个月增加到4.2个月,西妥昔单抗+伊立替康组只有小部分患者获得疾病稳定(SD)和部分缓解(PR),伊立替康+西妥昔单抗+维罗非尼组获益患者更多,因此2018 NCCN指南将VIC方案作为BRAF突变患者二线及二线以后推荐,2019 CSCO指南也将该方案纳入指南,这是第一个针对BRAF突变肠癌的治疗方案,用于二线及二线以后治疗。

2019年的BEACON CRC研究是BRAF突变肠癌治疗的最大亮点,这项研究的重要性体现在ESMO大会期间选作口头报告,同日全文发表在NEJM。从信号通路上看,同时抑制MEK和BRAF可以产生很好的协同效应。研究入组的是BRAFV600E突变肠癌,分为3组,对照组是常规西妥昔单抗+FOLFIRI或伊立替康,研究组分别是三药组BRAF抑制剂+EGFR抑制剂+MEK抑制剂,两药组是BRAF抑制剂+EGFR抑制剂。2019年7月份JCO上最先报告了治疗安全性,显示三种靶向药物联合的安全性可接受,主要副作用包括疲乏,尿路感染,肝功能损伤等,临床比较容易处理,这篇文章还报道了第一批29例患者三药联合治疗的有效率达到48%,PFS达到8个月。最终NEJM上公布的数据显示,共纳入665例患者,两药组和三药组与对照组相比,都有很好的OS获益,三药和二药相比,三药优势更大,即BRAF抑制剂+EGFR抑制剂+MEK抑制剂的OS最好,PFS结果与之类似,样本量扩大后三药组ORR降到26%,两药组20%,但既往只接受过一线治疗的三药组患者有效率可达34%。BEACON CRC研究结果公布后,三种靶向药物联合治疗开启了BRAF突变晚期肠癌治疗的新阶段,NCCN指南已推荐该方案,由于MEK抑制剂不可及,CSCO指南暂未推荐。

HER2扩增肠癌的抗HER2治疗

肠癌中HER2人群比例很低,2年前ASCO报告的8874例肠癌数据显示,HER2总的变异率只有4.9%,扩增3%,突变1.9%,融合0.5%,真正能采用双抗HER2靶治疗的只有3% HER2扩增的肠癌患者。

4年前的ASCO上HERACLES研究报告,基础研究显示,曲妥珠单抗单药治疗HER2扩增肠癌,效果不好,拉帕替尼单药略好,但拉帕替尼+曲妥珠单抗会产生很强的抑瘤效应,所以进一步临床研究,在849例患者中发现5.4%的患者携带HER2扩增,免疫组化3+或2+,FISH阳性,其中23例采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗,后线所有标准治疗均失败的HER2扩增晚期肠癌的有效率34%,疾病控制率(DCR)78%,这个结果让医生非常兴奋。

接下来HER2扩增肠癌的研究来自篮子研究MyPathway,研究中也是通过分子检测发现HER2扩增病例,采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双抗HER2治疗,PFS只有2.9个月,但OS长达11.5个月,ORR达32%,这在后线治疗中也是很了不起的结果,双抗HER2治疗又一次取得成功。这项研究中小部分患者携带RAS突变,可以看到,RAS野生HER2扩增患者双抗HER2治疗效果最好,PFS 5.3个月,OS 14个月,但如果RAS突变,PFS只有1.4个月,OS 8.5个月,所以双抗HER2治疗最适合RAS野生患者。

2019 ESMO上,3项研究与HER2扩增肠癌有关。第一项是HERACLES研究队列B,纳入的是RAS和BRAF野生、所有标准治疗失败的HER2扩增肠癌患者,采用帕妥珠单抗+T-DM1双抗HER2治疗,30例患者的有效率10%,但疾病稳定 (SD)70%,意味着80%的患者能够得到疾病控制。后续亚组分析显示,免疫组化3+患者较2+患者受益更明显。第二项是TRIUMPH研究,也是针对RAS和BRAF野生、HER2扩增、所有标准治疗失败的晚期肠癌,研究同时检测了组织和ctDNA中基因改变状态,采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗,结果显示,如果只是组织中HER2扩增,有效率35.3%,与其他研究结果接近;如果ctDNA检测RAS、BRAF、PI3K野生同时HER2扩增,有效率能达到54.5%。第三项MOUNTAINEER研究,纳入23例RAS野生型HER2扩增晚期肠癌,采用曲妥珠单抗+tucatinib治疗,tucatinib是比较新的高选择性的HER2小分子TKI,有效率超过50%,PFS 8.1个月,OS 18.7个月,只有1例疾病进展(PD),其他均为SD或PR,所以tucatinib+曲妥珠单抗产生特别好的治疗作用。

从以上HER2扩增肠癌研究可以看出,所有研究都采用了双抗HER2治疗,没有与传统化疗联合,所有标准治疗失败患者均得到较好的缓解率,但上述研究均为探索性研究,需要更多研究的证实。浙医二院刚刚启动了一项HER2扩增晚期肠癌研究,是吡咯替尼对比吡咯替尼+曲妥珠单抗的Ⅱ期研究,希望HER2扩增晚期肠癌患者标准治疗失败后可以参加这项研究。

MSS型肠癌的免疫治疗探索

dMMR或MSI-H患者在肠癌中不足10%,但这部分患者抗PD-1治疗疗效非常好,包括从后线到一线到新辅助到辅助治疗研究都在积极进行。后线MSI-H患者单药治疗即有效,联合CTLA-4单抗的双免疫治疗疗效更好,联合抗血管生成治疗也非常有前景;一线治疗目前正在进行头对头研究,比较帕博利珠单抗和化疗+帕博利珠单抗,如果结果显示抗PD-1单药优于化疗+抗PD1治疗,将来MSI-H患者一线治疗就可以实现去化疗治疗;新辅助治疗方面,法国的一项研究显示,术前短暂的使用纳武利尤单抗+抗CTLA-4单抗治疗,MSI-H肿瘤退缩非常好,肿瘤残余率最高只有2%,这部分患者也许将来可以不必手术治疗;辅助治疗方面,采用FOLFOX+阿特珠单抗的研究正在进行。总体而言,MSI-H患者前途一片光明,抗PD-1治疗非常有前景。

临床面对更多的是MSS或pMMR患者,这类患者免疫治疗完全无效。最初研究显示,MEK抑制剂+阿特珠单抗后线治疗MSS患者,疗效较好,但2018 ESMO GI上,阿特珠单抗+考比替尼对比瑞戈非尼,OS、PFS和ORR均无改善,其后不再讨论MSS患者后线采用MEK抑制剂联合抗PD-L1治疗。

2019 ASCO-GI上一项MSS患者后线治疗的Ⅱ期研究中,研究组度伐利尤单抗+抗CTLA-4单抗,对照最佳支持治疗组,结果显示,双免疫后线治疗组只有1%的患者PR,22%的患者SD,PFS和OS均无显著改善,尤其是PFS与最佳支持治疗结果完全重叠。2019 ASCO会议上,这项研究报告了根据TMB进行患者分层得出的结果,如果TMB界值为20,高TMB与低TMB患者的结果依旧没有显著差异,但如果TMB界值设定为28,则高TMB患者疗效较好。这项研究提示,小部分MSS但高TMB患者或许能够获益双免疫治疗。

2019年最亮眼的研究当属REGONIVO,这是一项探索性研究,其结果目前还不能指导临床实践。这项研究中纳入的是标准治疗失败的MSS型胃癌与肠癌,后线采用纳武利尤单抗+瑞戈非尼治疗,瑞戈非尼尝试了80mg、120mg、160mg 3个剂量,最后认为80mg剂量最适合。结果显示,50例患者中,25例晚期胃癌、25例晚期肠癌,晚期肠癌后线有效率36%,PFS达到6.3个月,明显优于肠癌标准三线治疗。目前正在开展全球Ⅲ期研究以进一步验证上述结果。

BACCI研究纳入的也是标准治疗失败患者,后线治疗采用卡培他滨+贝伐珠单抗对照卡培他滨+贝伐珠单抗+阿特珠单抗。这项研究与2018 ESMO报道的MODUL研究有相似之处,MODUL研究是一线治疗后稳定患者,采用5-FU+贝伐珠单抗+阿特珠单抗维治疗持,但没有取得阳性结果。2019 ESMO报道的BACCI研究中,卡培他滨+贝伐珠单抗+阿特珠单抗治疗的数据亦不理想,PFS和OS没有明显改善,虽然有效率由4.35%提高到8.54%,但并不令人满意。鉴于以上数据,我个人认为,MSS人群不能随意在标准治疗基础上联合免疫治疗,尤其是证据不充分时。

简单总结一下上述内容,首先后线治疗时,MSS患者免疫单药治疗无效;抗PD-L1单抗+MEK抑制剂不优于瑞戈非尼,不推荐临床应用;抗PD-L1单抗+抗CTLA-4单抗双免疫治疗,对部分MSS但高TMB患者可能有一些机会,在TMB检测结果可靠前提下,可适当推荐;REGONIVO研究值得期待,但现在下定论为时过早。其次,MSS患者一线免疫治疗正在探索中,免疫治疗与标准化疗和靶向治疗联合的数据非常少,只能做临床研究,不能用于实践,维持治疗时联合抗PD-1单抗无证据支持患者获益。第三,MSS可手术患者,没有任何证据表明联合抗PD-1和CTLA-4单抗作为新辅助治疗,能给患者带来获益,有研究显示免疫治疗MSS患者的肿瘤退缩率很低,肿瘤残余率高达85%~90%,所以外科手术仍是金标准。最后,MSS患者辅助免疫治疗没有任何数据,所以根治术后不应考虑使用免疫治疗。

NTRK融合晚期肠癌的NTRK抑制剂治疗

NTRK是泛瘤种基因,NTRK抑制剂研究报告的第一批患者中有3例晚期肠癌,1例获SD,2例PR,所以NCCN指南已将NTRK检测纳入指南,但由于卫生经济学原因,CSCO肠癌指南暂未推荐NTRK检测。

作者简介

               
袁瑛主任医师  博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

中国临床肿瘤协会(CSCO)理事

CSCO结直肠癌专家委员会常务委员兼秘书

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员、遗传学组组长

浙江省癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员


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