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Sci transl med:MDM2拮抗剂可克服黑色素瘤对CDK4/6抑制剂的耐药性

 

细胞周期依赖性激酶4和6(CDK4/6)参与细胞增殖,其抑制剂在乳腺癌中显示出良好的应用,但它们在其他癌症中的应用受到耐受性的限制。其潜在机制尚不明确。研究人员通过黑色素瘤患者来源的异种移植瘤(PDXs)模型来研究预临床环境中CDK4/6i耐药的机制。

研究人员发现对CDK4/6i耐药的黑色素瘤PDXs常表现为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) -AKT通路的激活,而抑制该通路则以p21依赖性方式改善CDK4/6i的反应。此外,研究人员还发现p21的靶基因,CDK2,对于CDK4/6i处理的细胞的增殖必不可少。用CDK4/6i处理时,黑色素瘤细胞的细胞周期蛋白D1的表达上调,反过来隔离了p21和另一个CDK抑制剂p27,使得缺乏p21和p27来结合和抑制CDK2。

因此,研究人员进一步验证在黑色素瘤细胞中诱导p21表达是否可加强细胞对CDK4/6i的反应。鉴于p21是由p53转录驱动的,研究人员联合使用CDK4/6i和小鼠双分(MDM2)拮抗剂来稳定p53,使p21积累,进而提高了在PDXs和小鼠黑色素瘤中的抗肿瘤活性。而且,联合应用CDK4/6和MDM2拮抗剂和标准的护理质量可促进肿瘤消退。

通过体外组织切片培养试验,研究人员概述了CDK4/6和MDM2抑制剂在PDXs中反应的分子特征,可用于临床患者分层。总而言之,本研究为共靶向CDK4/6和MDM2治疗黑色素瘤提供了理论基础。

原始出处:

Anna E. Vilgelm,et al. MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21. Science Translational Medicine  14 Aug 2019:Vol. 11, Issue 505, eaav7171. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav7171
 

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