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早期精准诊断:4分钟读懂黑色素瘤BRAF突变检测的重要性
黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤,可发生于全身皮肤、粘膜、眼葡萄膜/脉络膜等不同部位或组织。
 
黑色素瘤曾经是一种让医生束手无策的高侵袭性肿瘤,晚期黑色素瘤造成的死亡人数占皮肤癌相关死亡人数的75%1。近几年,随着新型的化疗、靶向药物以及免疫治疗药物的出现,极大地改变了当前的黑色素瘤临床诊治。
 
以往黑色素瘤诊疗中,早期黑素瘤的治疗通常以手术切除为主;ⅡB~Ⅲ期的高危黑色素瘤患者,术后推荐大剂量干扰素辅助治疗,多项临床研究证实大剂量干扰素α-2b能延长患者的无复发生存期,但并未显着改善总生存。晚期黑色素瘤常给予化疗药物达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、福莫司汀治疗。但化疗药物单药缓解率均<20%,中位生存期仅为2~8个月,5年生存率不足10%2。
 
近年来,随着人们对细胞信号传导研究以及新型靶向药物研发的进一步深入,为抗肿瘤治疗提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。基础研究证实,黑色素瘤细胞存在BRAF基因突变可作为肿瘤发生、发展的重要驱动因素。随着特异性BRAF抑制剂的出现,使BRAF V600突变患者的生存获得了极大地改善,标志着黑色素瘤治疗已进入一个全新时代。
 
早诊、早治对我国黑色素瘤患者的意义更大
 
与白种人的高发病率相比,虽然我国黑色素瘤的发病率不高,仅为0.8/10万3。但我国人口基数庞大,每年新发病人数不容忽视。在一项纳入了181例台湾皮肤恶性黑色素瘤患者的研究中发现,有59%的患者诊断时已为晚期黑色素瘤(Ⅲ期或Ⅳ期)4。中国一项对522例恶性黑色素瘤患者进行的研究发现,其中37.9%为晚期患者,总体中位生存期为3.92年,5年生存率为41.6%。而在Ⅲ期和Ⅳ期患者中,5年生存率分别只有38.4%和4.6%5。相比之下,从美国的统计数据中我们看出,仅8%和4%的黑色素瘤患者诊断时为Ⅲ期和Ⅳ期6。来自美国癌症联合委员会临时数据库的数据显示,黑色素瘤Ⅲ期患者和Ⅳ期患者的5年生存率范围分别为46.6%~69%和5~10%7。可以看出,我国就诊的大多数为中晚期患者,早期病例较少,美国大多数是早期患者。此外,临床研究数据表明,亚洲黑色素瘤患者通常具有更严重的疾病表现,预后也较白人患者差8。因此,我国临床迫切需要在人群中开展黑色素瘤的早期诊断和有效治疗,以弥补目前在患者预后方面的巨大鸿沟。
 
我国1/4黑色素瘤患者存在BRAF突变,BRAF突变往往预示着更差的临床结局
 
BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,BRAF突变可通过BRAF磷酸化及活化MEK蛋白(MEK1及MEK2),从而引起MAK通路下游的活化,调节细胞的增殖及存活,因此BRAF突变可被视为导致癌细胞生长的驱动因素 。
 
BRAF基因是高加索人种黑色素瘤中,尤其是非慢性日光损伤型中突变率最高的基因,突变率可超过60%,其中以缬氨酸(V)突变为谷丙氨酸(E)(BRAF V600E)最为常见9。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%,肢端和粘膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%,其中15号外显子的V600E是最常见的突变位点(87.3%)10。北京大学肿瘤医院的一项研究分析432例黑色素瘤患者,BRAF突变率为25.5%,其中V600E的突变率为(89.1%)。BRAF突变患者的中位生存时间为33个月明显短于野生型患者的53个月(P = 0.005)。多因素分析显示,BRAF基因突变是黑色素瘤的独立预后因素,危险系数为1.536(95% CI:1.110~2.124),P =0.0111。
 
来自北京大学肿瘤医院的另一项回顾性研究共收集了2793例黑色素瘤患者样本,通过基因检测分析其C-KIT、 BRAF、NRAS、PDGFRA突变情况以及突变与临床病理特征和总体生存率间的关系。结果表明,BRAF突变率为23.7%, BRAF突变患者溃疡发生率较高,预后较差12。
 
基于以上研究数据,可以看出虽然中国人黑色素瘤的BRAF基因突变率不如白种人的变异率高,但仍然有1/4黑色素瘤患者存在BRAF敏感位点突变。因此,对于国内患者,治疗前通过常规检测明确黑色素瘤是否存在BRAF突变情况,对于后续治疗决策的制定具有十分重要的意义。
 
《CSCO黑色素瘤诊疗指南(2019)》建议所有黑色素瘤患者治疗前均做基因检测
 
基因检测可以:
 
① 帮助医生明确黑色素瘤患者是否可以从BRAF抑制剂中获益,无论晚期或者辅助治疗;
 
② 帮助医生明确患者最有可能对哪种药物有效;
 
③ 帮助医生寻找其以前未曾考虑过的治疗药物。
 
基因检测逐渐成为临床开展早筛早诊、分子分型、预后预测、疗效监测、复发监测等研究的强力工具。目前,可采用的常规检测方法主要包括实时荧光定量PCR检测、免疫组织化学、比较基因组杂交芯片(aCGH)和高通量测序【通常称为二代测序(NGS)】13。
 
结语
 
总体来说,黑色素瘤是一种恶性程度相对较高的肿瘤,但并非得了黑色素瘤就被判了死刑。我国有约1/4的黑色素瘤患者具有BRAF突变,且与较差的预后相关,但检出BRAF V600突变患者对BRAF抑制剂具有较好的临床疗效。因此,及早针对BRAF突变进行常规检测,能帮助医生决定是否需要使用靶向治疗,对于患者的个性化治疗,改善预后具有十分重要的价值。

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