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学术简讯
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Blood:发现髓系恶性肿瘤的新的潜在治疗靶点!

 

中心点:
 
CBS7/9边界,即AML的一个异常的HOXA染色质区域和HOX基因转录本。
 
CBS7/9边界减弱可破坏白血病转录程序,减缓AML小鼠模型的白血病进展。
 
摘要:
 
HOX基因,全名同源基因或同源异型基因,该基因失调是急性髓系白血病(AML)的常见特征。HOX基因异常表达的分子机制及其与AML病理机制的关联目前尚不明确。核蛋白CCCTC结合因子(CTCF),与绝缘子序列结合时,可一过性限制特定染色质区域的HOX基因表达模式,以调节正常发育。
 
Huacheng Luo等人通过靶向混合CRISPR-Case9敲除文库筛选来探究CTCF边界在HOX基因位点的功能。研究人员发现HOXA7和HOXA9基因之间的CTCF结合位点(CBS7/9)对建立和维持AML的HOXA9-HOXA13基因异常表达至关重要。
 
破坏CBS7/9会导致抑制性H3K27me3扩散至后活性HOXA染色质区域,从而破坏增强子/启动子染色质亲和力、阻断后HOXA基因之间的异位大范围的相互作用。与CBS7/9边界在HOXA位点染色质组的功能一致,CBS7/9边界功能衰减会降低后HOXA基因的表达,并改变对髓系恶性肿瘤病理很重要的髓系特异性转录谱。
 
此外,HOXA位点上的CBS7/9染色质边界杂合缺失可降低人类白血病的发病负担,并可提高移植的AML细胞异种移植和患者来源的移植(PDX)小鼠模型的存活率。
 
因此,CTCF边界不仅可限制正常基因的表达谱,还在维持白血病转化的致癌转录程序中发挥一定作用。CTCF边界或许可作为治疗髓系恶性肿瘤的新的治疗靶点。
 
原始出处:
 
Huacheng Luo,et al. CTCF boundary remodels chromatin domain and drives aberrant HOX gene transcription in acute myeloid leukemia.Blood  2018  :blood-2017-11-814319;  doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-11-814319

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