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Blood:CDK2泛素依赖性降解,可通过靶向PRDX2诱导AML细胞分化

 

急性髓系白血病(AML)的一个显着特点是 发育未成熟阶段白血病原幼粒细胞抑制。以克服分化抑制的治疗被视为治疗AML的最强疗法,但靶向白血病细胞分化仍面临很大挑战,主要是由于对该分化过程机制的了解尚不全面。
 
近日,Blood杂志上发表一篇文章,研究人员揭示了细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)在封闭AMLs髓系分化中新作用。
 
研究人员发现在几个中间相CDKs中,只有CDK2是通过泛素依赖性蛋白酶体降解,而该过程伴随AML细胞分化。通过酵母双杂系统和功能性分析,最终确定是KLHL6作为特异性的E3泛素连接酶调节CDK2的降解。重要的是,抑制CDK2(非其他细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1/4/6)可有效诱导AML细胞系和5个原发性患者来源的AML样本的主要亚型细胞向粒细胞分化。
 
机制上,CDK2缺失可重新激活分化通路翻译,而且CDK2的分化阻滞功能可能是直接通过维持PRDX2的活性来完成的。最后,CDK2缺失可抑制裸鼠AML肿瘤细胞的生长,延长AML细胞系和PDX-AML细胞来源的移植瘤小鼠模型的存活期。
 
综上所述,本研究不仅用实验证实CDK2是分化的潜在治疗靶点,而且还揭示了CDK2-PRDX2轴在封闭AML分化中的生物学功能。
 
原始出处:
 
Meidan Ying, et al.Ubiquitin-dependent degradation of CDK2 drives the therapeutic differentiation of AML by targeting PRDX2.Blood  2018  :blood-2017-10-813139;  doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-10-813139

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