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J Clin Invest:紧密连接蛋白18介导的YAP活性调节肺干和祖细胞稳态和肿瘤发生

紧密连接蛋白是调节细胞旁通透性和细胞极性的整体紧密连接(TJ)蛋白,通常在癌症中的表达失调,然而它们在肿瘤进展中的作用尚不清楚。

本研究中,研究人员发现敲除Cldn18,一种在肺泡上皮中高表达的紧密连接蛋白家族成员,导致肺增大、实质扩张、丰度增加,及远端肺祖细胞、II型肺泡上皮细胞(AT2)的增殖,以及Yes相关蛋白(YAP)的激活,器官大小增加和小鼠肿瘤的发生。

抑制YAP可降低Cldn18-/-AT2细胞的增殖和集落形成效率(CFE),且抑制了肺大小的增加,而CLDN18过表达则降低了YAP核定位、细胞增殖、CFE和YAP转录活性。CLDN18和YAP在细胞-胞接触时相互作用并共定位,而CLDN18丧失则降低了YAP与Hippo激酶p-LATS1/2的相互作用。此外,Cldn18-/-小鼠随着年龄增长,发展为肺腺癌(LuAd)的倾向性增加,而人LuAd显示CLDN18的阶段依赖性减少。

综上所述,该研究结果表明,CLDN18是限制器官大小、祖细胞增殖和肿瘤发生的YAP活性的调节剂,并且提示TJ中断可以促进祖细胞增殖以增强损伤后修复的机制。

原始出处:

Zhou B, Flodby P, Claudin-18-mediated YAP activity regulates lung stem and progenitor cell homeostasis and tumorigenesis. J Clin Invest. 2018 Feb 5. pii: 90429. doi: 10.1172/JCI90429.


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