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Clin Cancer Res:AZD9291联合MEK抑制剂克服包含C797S的获得性耐药

 

一个很常见的耐药突变是C797S突变,据统计约有33-36%的突变频率。还有一种耐药突变是MET基因扩增等。但是对于使用Co1686的患者来说,出现C797S耐药突变的概率仅有3%,这说明第三代靶向药物耐药的机制非常复杂。
 
目前已经有很多的病友在思考和寻找一个答案:C797S和T790M 顺势构型导致的AZD9291耐药,究竟该怎么解。之前有研究说EAI045或AP26113与爱必妥联合在体外和体内证明了其疗效,当然还缺乏临床试验数据。
 
今天给大家编译的一个最新文献则说,MEK抑制剂和AZD9291联合可以解决获得性耐药,现在我们来看看是怎么回事。
 
看懂这个文献机制,首先解释下面几点:
 
Bim基因上调表达,AZD9291诱导EGFR突变的癌细胞凋亡,这个过程需要经过一个Bim基因表达量上调,如果阻断Bim基因的上调,则AZD9291不能诱导肺癌EGFR突变的癌细胞凋亡了。
 
Mcl-1基因下调表达,AZD9291诱导EGFR敏感癌细胞凋亡,这个过程需要经历Mcl-1基因的下调,如果阻断这个基因的下调,也影响了AZD9291的活性。
 
EMK抑制剂,如司美替尼(AZD6244),曲美替尼(GSK1120212)可以在对AZD9291耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调,将Mcl-1基因下调。也就是让耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡。
 
 
如上图所示,EGFR基因的驱动肿瘤增殖的信号,会经过RAS、RAF等一系列蛋白的传递,到Bim和Mcl-1上,然后再影响细胞的凋亡。所以上面蛋白之间的上调或下调究竟是怎么回事也无需彻底弄清楚,为何MEK这个靶点影响到AZD9291的获得性耐药上,只要知道从信号通路上这是有逻辑关系的即可。
 
 
如上图所示,单独使用AZD9291,或者MEK抑制剂(AZD6244或GSK212),都不能抑制癌细胞凋亡,而将这两种药物组合起来,就可以达到比较好的抑制效果。
 
PC-9/3M是一种肿瘤细胞系,这个癌细胞系包含三种基因突变,分别是19外显子的敏感突变,T790M这一对一代TKI耐药的突变,还有C797S对三代耐药的突变。
 
 
如上图所示,如果是AZD9291和GSK212(曲美替尼),或者AZD9291和另外一种MEK抑制剂PD901联合,则肿瘤细胞系的凋亡比例就非常大。而如果是单独使用这两种药物的任何一种,都不能很好地达到促进肿瘤细胞凋亡的效果。
 
不只是体外试验,在体内试验中,通过老鼠模型,也证明了这两种药物的联合起到较好的对肿瘤的抑制效果。如下图所示。
 
 
如上图所示,HCC827/AR和PC-9/AR都是对AZD9291耐药的癌细胞系,其中HCC827可以检测到MET扩增和蛋白超活化,但是PC-9/AR细胞没有能检测到C797S,这两种癌细胞接种老鼠。
 
我们可以从上图看到,单独一种药物,老鼠的肿瘤都是很大,而如果把AZD9291和MEK抑制剂GSK212(曲美替尼)联合,则肿瘤病灶就变小了,起到了很好的抑制效果。这里需要注意,没有接种PC-9/3M细胞,这个细胞是带有C797S的,因此联合用药体外证明了促进肿瘤细胞凋亡的效果,但是老鼠模型体内试验没有做这个。
 
这篇文章就给大家解读到这里,合并之前的两篇文章,目前在体外试验,老鼠模型中解决AZD9291耐药的用药策略有了三种。
 
EAI045与爱必妥联合使用。
 
AP26113与爱必妥联合使用。
 
AZD9291和MEK抑制剂(如司美替尼、曲美替尼联合使用)。
 
所有上面这些都是临床前的一些科学研究,这不表明可以这么用药,有些病友盲试过AZD9291和索拉菲尼(多吉美)的联合,多吉美这个药物是具有MEK靶点的,疗效方面目前还没有统计。关于AZD9291和MEK抑制剂的联合,是否真得可以解决三代靶向药物的耐药问题,尤其是棘手的C797S,这需要进一步的临床试验数据才能知晓。
 
当然我们假设对于AZD9291耐药,如果加上MEK抑制剂有效,可能也不是一劳永逸的,癌细胞总是可以找到耐药策略。因此如何在靶向药物敏感、耐药基因突变刚刚产生的时候,间隔或穿插其他治疗措施,避免耐药基因突变的过早产生和累积,最大化靶向药物的有效时间,可能才是最理想的。
 
 
原始出处:
Puyu Shi, et al., Overcoming acquired resistance to AZD9291, a third generation EGFR inhibitor, through modulation of MEK/ERK-dependent Bim and Mcl-1 degradation. Clin Cancer Res. 2017 Aug 1.

 

 

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