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JCO:抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗转移性结直肠癌前景良好?

转移性CRC(mCRC)的5年生存率12.5%,现有治疗药物的联合或序列应用可使生存接近3年,但仍需要更多药物延长生存。美国Dotan教授在JCO上发文报告了抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗难治复发转移性结直肠癌的治疗结果,显示了良好的治疗前景。
什么是抗CEACAM5单抗/SN-38加合物?
 
抗体-药物加合物(ADC)可将细胞毒药物直接分发至肿瘤,减少全身毒性。伊立替康是疗效很好的一种药物,但明显的消化道和血液毒性限制了应用,SN-38是伊立替康活性代谢物,SN-38的ADC在实体瘤移植模型上显示了良好活性。拉贝珠单抗(Labetuzumab)是可缓慢内化的人源抗体,安全性好,其放射加合物的抗肿瘤活性已有报道,靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5),该抗原在很多实体瘤均有表达,>80%的CRC也有表达。
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的前期研究结果
 
首个抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究评估了每14天给药治疗曾接受过含伊立替康化疗的mCRC,中性粒细胞减少为剂量限制性,16mg/kg是最大耐受剂量,一例获部分缓解,治疗反应持续4.7个月,CEA减少87%,余患者疾病稳定。SN-38主要作用于S期细胞,临床前研究提示,剂量越高有效性越高,这项研究拟评估2个强治疗剂量方案的治疗效果。
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究设计
 
入组患者需接受过含伊立替康方案治疗,抗CEACAM5单抗/SN-38加合物8和10mg/kg,一周一次,或4和6mg/kg,每周二次,连续2周,休息1周,研究终点是安全性、治疗反应、药代动力学和免疫原性。
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究结果
 
研究中的患者均接受过含伊立替康化疗,一半患者至少接受过5线治疗,38%患者可见CEA降低和肿瘤缩小,提示药物具有治疗活性,一例获PR后停用治疗,病情进展后再次治疗仍获PR,整个治疗持续2.7年(图1后附)。
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的优势和未来研究方向
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物耐受良好,毒性可控,可使进展期难治mCRC病情保持SD,二个剂量组的中位PFS分别是4.6和3.6个月,中位OS为7.5和6.4个月,8和10mg/kg剂量组结果更优。上述结果提示该药具有治疗活性,临床前研究显示与贝伐单抗联合有效,值得进一步研究。
 
研究中患者接受了中位达5线的治疗,其中瑞格非尼治疗进展后患者的中位PFS和OS分别为4.0和6.7个月,三线用药瑞格非尼在CORRECT研究中,中位PFS和OS分别只有1.9和6.4个月。因此有必要将抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的临床应用提前,并进一步研究其疗效。
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物采用了专利联接,使更多活性SN-38分发至肿瘤内,降低血中SN-38G浓度,减少腹泻发生。这种形式明显优于PEG-SN-38或PEG-伊立替康,后二者只是在血中维持时间更长。这项研究也证实了抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的腹泻发生率优于单药伊立替康,严重腹泻发生率较低。
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物10mg/kg组患者36%发生了3级以上中性粒细胞减少,但无中性粒细胞减少性发热,几乎无需药物减量或使用G-CSF,不过纯合性UGT1A1 *28/*28患者出现严重骨髓抑制风险更高。
 
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的PK不同于伊立替康,拉贝珠单抗清除相对较慢,给药最初3天内,几乎所有SN-38均结合于加合物,只有2%为游离形式,推测抗CEACAM5单抗/SN-38加合物使得血液中SN-38浓度更低,维持肿瘤中SN-38浓度更高,增加治疗获益风险比,这一点在非临床研究中已有验证。
 
进一步分析显示KRAS突变状态与肿瘤治疗反应无关联,血中CEA水平亦与加合物和抗体的清除无关,临床前研究显示较低CEA水平是更好治疗反应的预测指标。抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗既往接受过伊立替康治疗的患者有效,提示应在伊立替康耐药患者中进一步评估抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的作用。
 
总之,每周一次的治疗方案活性良好、使用方便,也无更多安全性问题,但需进一步优化剂量,单药抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的毒性可控,明显少于伊立替康,特别是腹泻方面,今后需进一步评估抗CEACAM5单抗/SN-38加合物联合其它药物的治疗作用。
 
评论
 
伊立替康严重的血液学毒性和腹泻作用常常让患者和医师望而生畏,抗CEACAM5单抗/SN-38加合物在降低毒性、提高疗效上的努力已初显治疗优势,接下来需要研究如何将其优势发挥至极至以更好的服务于临床。
 
 
图1. 51岁女性诊断为直肠腺癌IIIb,手术后接受了5-FU、LV、奥沙利铂、卡培他滨和局部放疗治疗。1.5年来因肝脏复发行肝部分切除,其后再行12周期5-FU、LV、伊立替康、贝伐单抗治疗。1年后疾病进展,CEA为21 ng/mL,多个肺和肝转移灶。接受抗CEACAM5单抗/SN-38加合物6 mg/kg,2次/周治疗,第一次评估靶病灶缩小25%,3个月时肿瘤缩小46%,13个月时缩小88%,CEA降至2.4 ng/mL。之后治疗暂停3个月,CEA升至37.6 ng/mL,靶病灶再次增大,给予8 mg/kg,一次/周治疗,4个月时靶病灶缩小41%,12个月时 CEA降至5.3 ng/mL,18个时疾病再次进展。整个治疗历时2.7年,共40余个周期化疗,未检测到抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的抗体。
 
参考文献:
 
Efrat Dotan, Steven J. Cohen, Alexander N. Starodub,et al.Phase I/II Trial of Labetuzumab Govitecan (Anti-CEACAM5/SN-38 Antibody-Drug Conjugate) in Patients With Refractory or Relapsing Metastatic Colorectal Cancer.https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.9011

 

 

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