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Lancet Oncol:二甲双胍治疗胰腺癌,证据存在?
二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。它能够抑制肝糖原异生,同时增加外周组织胰岛素敏感性,以降低血糖和胰岛素浓度。二甲双胍可能降低糖尿病患者癌症风险和死亡的回顾性研究发现促使很多临床前和临床研究对二甲双胍的抗癌活性展开探讨.
 
近期,Sil Kordes和同事们在Lancet Oncology杂志上报告了一项二甲双胍前瞻性研究的首个结果之一。他们的随机2期研究在晚期胰腺癌患者中评估了二甲双胍联合吉西他滨和厄洛替尼的主要生存终点。该项研究旨在寻找胰腺癌——最致命并具有侵略性的恶性肿瘤之一——应用二甲双胍的显著获益。定义样本量的大小(129例患者)以检测到6个月时生存期增加50%为基础——从50%增加到75%——以及80%的P值。研究发现获益的程度超过,FOLFIRINOX与吉西他滨比较(58%到75%),以及吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇与吉西他滨的比较(58%到70%)。研究队列一共有121例患者,试验不足以检测出P值但仍有从二甲双胍获益的临床意义。然而,这项研究非常重要,它的结果引发了几点思考。
 
令人欣慰的是,二甲双胍与吉西他滨和厄洛替尼联合使用时耐受性良好。报告中显示3级或4级毒性反应发生未增加,非糖尿病患者经二甲双胍治疗并未进展为低血糖。尽管如此,与接受安慰剂治疗的患者相比较,经二甲双胍治疗的患者因毒副作用治疗停止更为常见(13/60[22%] vs 8/61[13%]),这也可能导致了二甲双胍组中位治疗持续时间较短;然而,渐进式病变仍然是治疗停止的最主要原因。安慰剂组6个月的总存活率是63.9%(95% CI,51.9~75.9),二甲双胍是56.7%(44.1~69.2);风险比[HR]是1.056([95% CI 0.72~1.55];P=0.78)。该项研究主要终点未能满足总存活率50%的增加这一事实是令人失望的,但不奇怪。胰腺癌是一种复杂疾病,而且靶向药物加入吉西他滨在非选择人群中并未产生显著生存获益。
 
二甲双胍抗肿瘤活性的主要作用机制之一认为是胰岛素受体信号传导下调。为了研究这一机制,该项研究对胰岛素,IGF-1,和IGFBP-3的血液浓度动态变化与患者生存期之间的相关性进行调查。尽管患者经二甲双胍治疗治疗胰岛素浓度降低似乎会带来改善的生存预后,但是结果太早不足以得出一个结论。相关研究缺少肿瘤组织阻碍识别可能从二甲双胍临床获益的患者亚组的机会。
 
二甲双胍抑制线粒体呼吸链的复合物I,从而降低细胞内氧化磷酸化和ATP产生。这种抑制作用使产能紧张,有可能导致癌细胞被捕或死亡,尤其是在细胞依赖性氧化磷酸化来提供能量需求,或者在某些条件下,例如激酶抑制剂诱导降低糖酵解。然而,无论是二甲双胍在癌症细胞产生细胞抑制或细胞毒性反应,还是其他响应,很可能是取决于很多因素,包括他们如何获得能量,他们的微环境状态,糖酵解和氧磷酸化途径之间的相互作用,以及细胞内二甲双胍浓度。肿瘤异质性在这一背景下也是非常重要的,肿瘤突变需要考虑进去,尤其是STK11(LKB1)和TP53突变,以及线粒体DNA突变。
 
尽管这个结果令人失望,尝试重新利用二甲双胍治疗癌症不应该被拒绝。100多项在不同阶段和癌症类型中评估二甲双胍的研究目前正在进行中,更多转化为终点的试验结果还有待报道。患者选择和转化研究对确定二甲双胍加入癌症治疗的尝试成功是至关重要的。
 
原始出处:
 
Kyaw L Aung, Malcolm J Moore.Metformin for pancreatic cancer.The Lancet Oncology.Volume 16, No. 7, p748–749, July 2015
 

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