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Lancet Oncol:Enzalutamide真的可以改善前列腺癌患者生命(AFFIRM研究)

随着能延长晚期前列腺癌生存期新药的出现,除了考虑生存期的影响,还要考虑该病最常见的并发症(骨相关不良事件和骨痛)的治疗效果和这些并发症对健康相关生活质量的影响。

AFFIRM试验是一项随机的3期试验,在以前接受多西他赛化疗的、去势治疗抵抗的转移性前列腺癌患者中比较了enzalutamide(雄激素受体抑制剂)与安慰剂的疗效。Enzalutamide明显延长了总生存期和无进展生存期(该研究的主要终点),FDA批准该药用于这类患者人群。(N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1187-97

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最近,Karim Fizazi和同事们报道了AFFIRM试验次要终点的结果,尤其是骨相关不良事件、疼痛进展、疼痛缓解的时间和健康相关生活质量。他们发现,与安慰剂相比,enzalutamide明显延长了首次骨相关不良事件发生的时间,延缓了疼痛进展,减轻了疼痛的严重程度,并提高了健康相关生活质量。

AFFIRM试验是在使用皮质类固醇和二膦酸盐的情况下评估enzalutamide疗效,这非常有趣。历史上,在一些试验的对照组中使用皮质类固醇导致了前列腺特异性抗原反应和疼痛缓解,这很可能是通过抑制中心雄激素通路或抑制外周肿瘤的生长实现的。例如,在COU-AA-301试验中,以前应用多西他赛化疗的、去势治疗抵抗的转移性前列腺癌患者被分配到醋酸阿比特龙+强的松组或安慰剂+可的松组。该试验中,对照组(强的松单药治疗组)首次骨相关不良事件发生的时间的中位数为20.3个月(95% CI 16.9—?),对照组中只有98/398(25%)的患者出现了至少一次骨相关不良事件。

相反,AFFIRM试验对照组中,45%的患者应用了皮质类固醇,首次骨相关不良事件发生的时间的中位数为13.3个月(95% CI 9.9—?),161/399(40%)出现了至少一次骨相关不良事件。AFFIRM试验中使用皮质类固醇不仅未获益,而且对两组患者的生存期产生了不利的影响,并增加了治疗相关的3级和4级不良反应的发生率。这可能是因为在试验中开始应用皮质类固醇治疗的时候,患者病情比较严重(更加疼痛,前列腺特异性抗原更高,转移灶更多),可能是由于皮质类固醇能够刺激癌细胞通过糖皮质激素受体,这就是雄激素受体通路逃避的机制。考虑到AFFIRM试验中皮质类固醇对生存期的不良影响,作者做了一个因果分析来确定皮质类固醇的应用是否会对其他评价项目产生影响。他们注意到接受或不接受皮质类固醇进行治疗,骨相关不良事件的发生时间、疼痛和健康相关生活质量之间没有明显差异。一个相似的分析也显示,二膦酸盐的应用不会对enzalutamide的疗效产生明显的影响。

该试验中一个比较让人感兴趣的方面是,即使是在那些疾病未缓解(根据前列腺特异性抗原浓度或临床标准)的患者中,enzalutamide也可以提高健康相关生活质量的结果。相似的,因果分析显示,当在所有发生进展的患者或未发生进展的患者中进行分析时(数据未公布),与安慰剂比,enzalutamide可以明显提高健康相关生活质量。这可能是因为即使是在未达到缓解标准(或进展)的患者中,enzalutamide仍能提高癌症的控制率,减小肿瘤的体积,从而改善其他评价项目。

然而,正如作者所做的一样,我们推测enzalutamide可以发挥不受肿瘤约束的生物效应,例如,调节肿瘤微环境。一项报告显示,采用enzalutamide治疗8周就可以增加循环和骨髓中睾酮的浓度,这提示enzalutamide可以诱导主动信号反馈,从而对肿瘤的微环境产生影响。

使用多西他赛后再接受enzalutamide治疗可以明显减轻疼痛和骨相关不良事件,从而导致总体生活质量的提高。尽管不能改变临床实践,这些信息使临床医生知道,enzalutamide不仅可以延长生存期,而且可以提高生活质量(这是非治愈性治疗中是非常重要的)。

随着新的治疗方法的审批通过,我们还需要进一步研究确定最佳的联合用药方式以及给药的顺序。PREVAIL试验显示enzalutamide在化疗前给药可以明显延长总生存期;如果在疾病的早期使用enzalutamide,会不会改善骨相关不良事件、疼痛和健康相关生活质量?这些其他评价项目(但是也是非常重要的评价项目)将对enzalutamide与其他新的激素药物(例如阿比特龙,也是在化疗前给药)的给药顺序产生怎样的影响?CHAARTED试验中能从多西他赛一线治疗中获益的、高容量、转移性、激素敏感性前列腺癌的患者的最佳给药顺序是什么?最后,也是最重要的,如该试验中报道的一样,如果疾病没有明显进展的患者的骨相关不良事件、疼痛、健康相关生活质量得到改善,转换治疗方法,保证患者治疗的时间足够长,从而充分发挥新药的全部疗效的最适信号是什么?在这一新治疗方法的时代,这些都是未来试验必须要解决的重要问题。

原始出处:
 
Agarwal N1, Dorff T2, Goldkorn A3.New prostate cancer drugs: extending and improving life.Lancet Oncol. 2014 Aug 4. pii: S1470-2045(14)70332-8. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70332-8. [Epub ahead of print]
 
Fizazi K1, Scher HI2, Miller K3, Basch E4, Sternberg CN5, Cella D6, Forer D7, Hirmand M7, de Bono JS8.Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castration-resistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial.Lancet Oncol. 2014 Aug 4. pii: S1470-2045(14)70303-1. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70303-1. [Epub ahead of print]
 

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