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胰腺导管腺癌

【定义】
一种几乎完全发生于成人的肿瘤,可能来自胰腺导管上皮,并且在表型上与之类似,可产生黏液,并表达特征性的细胞角蛋白。
【流行病学】
〖发病率和地域分布〗
 
导管腺癌及其亚型是最常见的胰腺肿瘤,占胰腺肿瘤的85%~90%。在发达国家,经年龄调整的年发病率(世界标准人群)为男性3.1人/万(法国,Herault)~20.8人/万(美国,路易斯安那中部,黑人);每10,000个女性中有2.0人/万(法国,Herault)~11人/万(美国,加州,旧金山,黑人)。大多数发展中国家的发病率为1~10人/万。由于胰腺癌的生存率极低,发病率和死亡率几乎是相等的。
〖时间趋势〗
 
发病率在1930—1980年之间经历了稳定的增长,之后开始保持稳定。在西方国家,它在癌症死因中占第5位,在消化道恶性肿瘤中仅居结肠癌之后。
〖年龄和性别分布〗
 
在有临床表现的病例中,大约80%为60~80岁;低于40岁的病例很罕见。胰腺癌的发病率男性略高于女性,发达国家的男女之比为1.6,发展中国家的男女之比为1.1。黑人的发病率显著高于白人。
【病因学】
胰腺癌的发生与吸烟显著相关,其发病率随着吸烟的包数×年数以2~3倍的相对危险度(RR)增加。虽然吸烟与胰腺癌之间的相关性没有吸烟与肺癌之间的相关性(RR>20)那样明显,但是,据估测,在欧盟国家烟民的大大减少还是挽救了多达6.8万人的生命,否则他(她)们就会在未来的20年内因患胰腺癌而丧生。慢性胰腺炎、既往胃部手术、职业暴露于氯化碳氢化合物溶剂、放射线、照射以及糖尿病也被认为与胰腺癌的发生相关。在患有遗传性胰腺炎的患者中,发生胰腺癌的风险明显提高。
一些饮食因素也被公认为与胰腺癌相关,其中包括饮食中低纤维和高肉类、高脂肪。饮用咖啡曾经也被列为胰腺癌的危险因素之一,但最近的研究表明两者之间无显著的相关性。
【部位】
60%~70%的胰腺导管腺癌见于胰头部,余者位于胰体和/或尾部。胰头肿瘤大多位于上半部分,位于钩突者罕见。在极罕见的情况下,异位的胰腺组织会发生癌。
【临床特点】
〖症状和体征〗
 
临床特征有腹痛,无法解释的消瘦、黄疸和搔痒。70%的患者会发生糖尿病,通常糖尿病病史不超过2年。晚期的体征与肝转移和/或周围器官(胃、结肠)或是腹腔(腹水)受侵有关。少数情况下,患者会表现为急性胰腺炎、游走性血栓栓塞性静脉炎、低血糖症或是高钙血症。
〖影像学和实验室检查〗
 
目前为止,明确胰腺癌诊断的最重要检查是超声(US)、计算机断层扫描(CT)以及磁共振成像(MRI),经或不经影像学引导下的经皮细针穿刺活检,还有内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、超声内镜(EUS)和肿瘤标记物测定(CA19-9、Du-Pan-2、CEA、Span-1)。这些检查单独的敏感性和特异性在55%~95%。通过多项检查的组合,可以令精确度达到95%以上。在经腹超声和超声内镜上,大约80%的胰腺导管腺癌病例表现为低回声、不均一的团块影。大约10%的肿瘤表现为强回声。随着肿瘤的增大,它的回声会变得越发不均,出现囊性和强回声区。胰腺肿瘤的间接征象(胰管和/或胆总管扩张)常见于直径>3cm的肿瘤近端。在超声内镜上,淋巴结转移表现为增大的低回声结节。ERCP可显示胰管的移位、狭窄或阻塞。血管造影有助于术前评估。在多达92%的胰腺腺癌病例中,CT可见低密度肿块。肿瘤弥漫性地累及整个胰腺的情况见于约4%的病例。在多达4%的病例中,可见胰管和胆总管的扩张,但胰腺上无可辨认的肿块影。
KRAS突变。在已经明确诊断胰腺导管腺癌患者的粪便、胰液和/或血标本中,已检测到KRAS基因的编码子12的突变,但其诊断价值尚有待商榷。
〖细针抽吸(FNA)〗
 
在影像学检查的引导下可以经皮进行细针抽吸,该操作也可以在手术中直视下进行。从典型的高到中分化的胰腺导管腺癌中可抽吸到肿瘤细胞丰富的标本。从ERCP取得的胰液细胞学不及经皮或是术中FNA敏感(76%∶90%-100%)。
【大体观察】
导管腺癌为质硬边界不清的肿块。其切面为黄白色。出血和坏死并不常见,但可见一些微囊肿。在手术标本中,大多数胰头癌的大小在1.5~5cm,平均直径为2.5~3.5cm。体/尾部的肿瘤在诊断明确时通常要比胰头肿瘤更大一些。直径<2cm的肿瘤并不常见,并且在大体检视下可能难以分辨。
胰头癌通常侵及胆总管和/或主胰管,并造成狭窄,导致两个导管系统的近端扩张。主胰管完全阻塞会造成狭窄前的导管极度扩张,伴导管袋状结构形成以及胰腺实质的纤维性萎缩(即阻塞性慢性胰腺炎)。更为晚期的胰头癌会侵及Vater壶腹和/或十二指肠壁,造成肠壁溃疡。胰体/尾癌会阻塞主胰管,但一般不会累及胆总管。
【肿瘤的扩散和分期】
手术切除的胰腺癌尚局限于胰腺之内是非常少见的。在胰头癌中,肿瘤对胰周的侵犯通常通过神经鞘进行,主要累及腹膜后脂肪组织。之后会侵及腹膜后静脉和神经。在晚期病例中,可见肿瘤直接蔓延到邻近的器官和/或腹膜。在胰体尾癌中,由于肿瘤发现得更晚,局部的蔓延通常更为广泛,累及的范围包括脾、胃、左侧肾上腺、结肠以及腹膜。
胰头癌的淋巴扩散,按照受累频率的降序排列,分别为十二指肠后(胰十二指肠后)和胰头上淋巴结组、胰头下和胰体上淋巴结组、胰十二指肠前和胰体下淋巴结组。在标准的Whipple术式中,这一组淋巴结通常要随胰头一起切除。更远的淋巴结转移可见于肝十二指肠韧带、腹腔干、肠系膜上动脉根部、以及肾动脉水平的主动脉周围淋巴结。只有进行扩大式的 Whipple术,才能将这些淋巴结清除。胰尾癌首先转移到胰尾上下淋巴结组和脾门淋巴结。它们也会通过淋巴管扩散到胸膜和肺。血行转移靶器官,按照转移频率的大致次序排列,分别为肝、肺、肾上腺、肾、骨、脑和皮肤。
【组织病理学】
大多数导管腺癌为中到高分化。它们表现为形成较好的腺体结构,与正常胰管有不同程度的相似,埋在反应性结缔组织增生的间质中。大量的纤维间质形成了它们坚硬的质地。在同一肿瘤中分化程度有差异非常常见,但在高分化肿瘤中出现低分化灶是很少见的。
〖高分化癌〗
 
由大导管样结构加上中等大小的肿瘤性腺体构成。腺管样和筛状结构为典型表现;也可以见到不规则的小乳头状突起,其中无明确的纤维血管轴心,尤其多见于大导管样的结构中。有丝分裂少见。在肿瘤性腺体之间,可见少许非肿瘤性导管以及残余的腺泡和个别胰岛。
有时,肿瘤性的导管样腺体分化得如此之好,难以和非肿瘤性的导管区分。但是,含有黏液的肿瘤腺体会破裂或是结构不完整,该特征不会见于正常的导管。产生黏液的肿瘤细胞多为柱状,胞质为嗜酸性,偶而为淡染,甚至透明,通常要比非肿瘤性导管的细胞更大。胞核圆形或椭圆形,大小不等,核膜清楚,核仁清晰,后两项特征不会见于正常的导管细胞。而且,虽然肿瘤细胞核多位于细胞的基底,它们也常常显示不同程度的极性丧失。
〖中分化癌〗
 
以埋于纤维间质中的中等大小,形状各异的导管样结构以及腺管样结构为主。结构不完整的腺体很常见。与高分化癌相比,无论是核的大小、染色质的结构以及核仁的明显程度方面都具有更大的变异性。核分裂象更为常见。细胞质通常为轻度嗜酸性,少数情况下透明细胞非常丰富。与高分化癌相比,产生的黏液有所减少,而且导管内原位成分也更为少见。肿瘤的边缘,特别是在侵犯胰周组织处,常见局灶腺体分化不良或不规则。
〖低分化导管癌〗
 
不常见。它们由密集排列的,形状不规则的小腺体以及完全取代腺泡组织的实性癌细胞巢或是条索混合构成。典型的大导管样结构以及导管内肿瘤成分消失。可见小灶性的鳞化,梭形细胞,或是分化不良的区域(不超过肿瘤组织的20%)。也可见一些散在的炎症细胞。还可发生局灶的坏死和出血。肿瘤细胞多形性明显,黏液减少或无黏液产生,有丝分裂象多见。在癌的边缘,见小簇的肿瘤细胞浸润腺体和胰周组织。
【非肿瘤性胰腺组织的变化】
在所有导管腺癌中,由于癌性的导管阻塞(阻塞性慢性胰腺炎),都伴有不同程度的邻近非肿瘤性胰腺组织的纤维硬化和炎性改变。如果主胰管完全阻塞,导管的近端会明显扩张,并引起胰腺实质的近乎完全的纤维样萎缩。与酗酒引起的慢性胰腺炎相比,这种阻塞性胰腺炎通常没有导管内的钙化。
低分化癌通常会破坏胰岛。然而,在高和中分化癌中,可见胰岛被包绕在肿瘤组织中。而且,还可见散在的内分泌细胞与肿瘤性柱状细胞毗邻或是间插在后者之间。只有在非常例外的情况下,内分泌细胞才会构成导管癌的第二种细胞成分(参见混合性导管-内分泌癌)。
【组织化学和免疫组织化学】
虽然尚没有组织化学或免疫组化的标记物可以明确地分辨胰腺和胰腺外腺癌,但还是有一些标记物可以用于辨析胰腺的导管腺癌以及非导管类型的肿瘤或是其他胃肠道的癌变。
〖黏蛋白〗
 
导管腺癌主要是硫酸化的酸性黏蛋白染色阳性,但也有局灶区域中性黏蛋白染色阳性。在免疫组化方面,大多数导管腺癌表达 MUC1、MUC3 和 MUC5/6(但没有 MUC2),CA19-9、Du-Pan 2、Span-1、CA125 以及 TAG72。CA19-9,TAG72,Span-1,CA125和TAG72 的表达在其免疫反应性和特异性方面具有高级别可比性。这些标记物也会不同程度地对正常胰腺导管上皮细胞进行标记,特别是在慢性胰腺炎的标本中,以及某些浆液性囊腺瘤和腺泡细胞癌的肿瘤细胞中。
〖癌胚抗原(CEA)〗
 
专一抗CEA的单克隆抗体,不识别CEA家族的其他成员,因此可以用于分辨非肿瘤性的导管改变,比如导管乳头样增生,以及各种肿瘤。在浆液性囊腺瘤中CEA是阴性的。
〖细胞角蛋白、波形蛋白、内分泌标记、以及酶〗
 
正常的胰管及胆管细胞以及胰腺中央腺泡细胞表达CK7、8、18、19,偶尔表达CK4。腺泡细胞只表达CK8和CK18,胰岛细胞表达CK8和CK18,偶尔还有CK19。导管腺癌与正常导管上皮表达的细胞角蛋白组合相同,即CK7、8、18和19。>50%的癌还会表达CK4,但通常CK20是阴性的。既然非导管类型的胰腺肿瘤(腺泡癌和内分泌肿瘤,CK8、18和19)以及肠道癌(CK8、18、19和20)的常见角蛋白类型与导管癌的角蛋白类型有所不同,就可以根据它们的角蛋白型别进行鉴别诊断。
导管腺癌通常是波形蛋白(vimentin)阴性的。除了极少的例外情况(参见混合导管内分泌癌),诸如突触素(Syn)、嗜铬素(CgA)之类的内分泌标记物的标记结果也是阴性的,但它们也可能含有一些散在的、紧邻肿瘤细胞(可能是非肿瘤性)的内分泌细胞,尤其是在分化非常好的癌中。它们的胰酶标记结果,如胰蛋白酶、糜蛋白酶,和脂肪酶一般都是阴性的。
〖生长因子和黏附分子〗
 
胰腺癌过度表达表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)、c-erbB2、转化生长因子α(TGFα)、金属硫蛋白、CD44v6以及膜 E-钙黏蛋白。
【电镜观察】
导管腺癌细胞的特点是顶浆中的黏液颗粒,腔面不规则的微绒毛,以及大小各异的胞核程度不等的失极性排列。黏液颗粒(0.4~μm)的内容物可以显示为实性或是丝状、点状的电子密度;通常其中有一个致密的偏心核心。有些细胞具有胃小凹细胞的特征,其颗粒具有点状-脑质样结构。肿瘤丧失分化的特征是细胞极性丧失,基底膜消失,出现不规则的腔隙,以及丧失黏液颗粒。
【组织亚型】
目前认为腺鳞癌以及未分化(分化不良的)癌(包括破骨细胞性巨细胞瘤),黏液非囊性腺癌和印戒细胞癌是导管腺癌的亚型,因为这些癌即使是在分化很差的情况下,也包含一些小灶性显示具有导管分化的肿瘤性腺体。
〖腺鳞癌〗
 
这是一种少见肿瘤,相对发生频率为3%~4%,其特征为含有多少不等的产黏液的腺体成分以及鳞状成分。鳞状成分至少应占肿瘤组织的30%。而且,可以存在小灶分化不良的细胞和梭形细胞。纯鳞癌非常罕见。
〖未分化(分化不良性)癌〗
 
也被称作巨细胞癌、多形性大细胞癌以及肉瘤样癌,这些肿瘤的相对发生率为2%~7%。它们由大的嗜酸性多形细胞和/或卵圆形、梭形细胞构成,肿瘤细胞生长为黏附不良的结构,纤维间质稀疏。通常这类癌中包含小灶性的不典型腺样成分。主要由梭形细胞构成的癌也会含有鳞状分化的区域。在几乎所有的病例中,均可见高级别的核分裂以及神经周围、淋巴和血管的浸润。在免疫组化方面,有些或大多数肿瘤细胞都会表达细胞角蛋白,通常vimentin也会阳性。在电镜下,某些病例可见微绒毛和黏液颗粒。伴有肿瘤样间质成分的未分化癌(癌肉瘤)尚无报道。
〖伴破骨细胞样巨细胞的未分化癌〗
 
这种罕见肿瘤由多形性到梭形的细胞以及散在的非肿瘤性破骨细胞样巨细胞构成,这种巨细胞通常有20个以上均一的小细胞核。在许多病例中,都并存一个相关的原位或浸润性腺癌。这些破骨细胞样巨细胞通常聚集在出血区,并可能含有含铁血黄素,还偶可见被吞噬的单核细胞。也可见骨样基质形成。
在免疫组化方面,至少有些肿瘤细胞会表达细胞角蛋白、vimentin以及p53。而破骨细胞样的巨细胞是细胞角蛋白和p53阴性的,但其vimentin,白细胞共同抗原(CD56)以及KP1等巨噬细胞标记物是阳性的。
患破骨细胞样巨细胞肿瘤的患者平均年龄为60岁,但发病年龄范围可以很宽,可见于32~82岁。有些肿瘤被发现与黏液性囊性肿瘤相关。在有关该肿瘤的早期报道中,有人认为它比通常的导管腺癌预后良好。更近一些的文献报道的平均生存时间为12个月。
〖黏液非囊性癌〗
 
这种不常见的肿瘤(相对发生率1%~3%)也被称为"胶状"或胶质癌。肿瘤>50%都由黏液构成。分化好的立方细胞构成了大片黏液湖的部分边界,其中包含块状或条索状排列的肿瘤细胞。有些漂浮的细胞可能呈印戒细胞型。
其他发病的性别与年龄分布与导管腺癌类似。肿瘤可以很大,而且通常边界清楚。曾有文献报道它形成腹膜假黏液瘤。有趣的是,有些导管内乳头样-黏液性肿瘤的浸润成分与黏液性非囊性癌类似。而黏液性非囊性癌不应与黏液性囊性肿瘤混淆,因为后者的预后明显更佳(见黏液性囊性肿瘤的章节)。
〖印戒细胞癌〗
 
极为罕见的印戒细胞癌是一种腺癌,它几乎全部由充满黏液的细胞构成。预后极差;在做出该诊断之前必须排除胃原发性肿瘤胰腺转移。
〖混合性导管-内分泌癌〗
 
混合性导管-内分泌癌曾被称为混合性类癌-腺癌,黏液性类癌肿瘤,或是混合性外分泌-内分泌肿瘤。该肿瘤的特征是在原发肿瘤及其转移灶中可见导管细胞和内分泌细胞混合在一起。根据定义,内分泌细胞必须占肿瘤组织至少1/3~1/2。导管样分化的定义是可以产生黏液并且导管类标记物如CEA阳性。内分泌细胞的特征是神经内分泌标记物阳性和/或有激素产物;全部4种胰岛激素—淀粉素(IAPP)、5-羟色胺、胰多肽(PP)、以及偶见的胃泌素,—其免疫表达都曾有报道。
如上定义的混合性导管-内分泌癌在胰腺中非常罕见。混合性癌的生物学行为与通常的导管腺癌类似。
带有某些内分泌以及导管成分的腺泡细胞癌和胰母细胞瘤,以及带有导管成分的内分泌肿瘤不在此处的讨论范围之内,因为它们的行为是由其腺泡和内分泌成分决定的。混合性导管-内分泌癌还必须与伴有散在内分泌细胞的导管腺癌相鉴别,因为在40%~80%的导管腺癌中都可见散在的内分泌细胞,在分化好的肿瘤中尤其常见,这些内分泌细胞可以沿着肿瘤性导管样结构的基底呈线性排列或是间插在肿瘤柱状细胞之间。‘碰撞’肿瘤,即由分界清楚的两种成分构成的肿瘤不在混合性导管-内分泌癌之列。
〖其他罕见癌〗
 
其他具有导管样表型的非常罕见的癌包括透明细胞癌以及纤毛细胞癌(见有关杂类癌的章节)。最近报道了带有‘髓样’组织学特征的癌;这些病变与野生型KRAS状态和微卫星序列不稳定性相关。
所谓的微腺样癌或微腺癌的特征是具有微腺管样到实性筛状结构。它们大多数情况下不单独存在而是属于导管、内分泌、或是腺泡癌的一部分。
【分级】
有文献报道过少数正规的分级系统。Miller 等使用 Broder系统对胰腺肿瘤进行分级,其中区分了4个级别的细胞异型性。与低级别的癌相比,高级别的癌(Broder 分级3与4)更大,发生静脉栓塞以及转移的频率也更高。
最近的一个分级系统对组织学、细胞学特征以及核分裂进行了综合评估。如果肿瘤内部存在异质性,即分化程度与核分裂活性的级别有差异,则按照较高的级别与核分裂活性进行划分。当肿瘤中占少数的一种成分(小于肿瘤的一半)具有较低级别时,该原则也适用。使用该系统,分级与生存期之间就会有相关性,且分期可以作为独立的估计预后的指标。
【癌前病变】
〖胰腺肿瘤〗
 
黏液囊性肿瘤以及导管内乳头状黏液肿瘤可能进展为浸润性癌。在黏液性囊性肿瘤的病例中,浸润性成分通常与导管腺癌类似。在导管内乳头状黏液癌的病例中,浸润性成分可以对应于通常的导管腺癌或是对应于黏液性非囊性癌。
〖重度导管不典型增生-原位癌〗
 
这种导管上皮的改变的特征是不规则的上皮出芽与桥接,缺乏纤维血管轴心的小乳头以及严重的胞核异常:比如极性丧失,多形性,染色质粗,核仁致密以及核分裂象。该病变通常为1~2层纤维硬化组织包绕。在此并不勉强分辨重度不典型增生和原位癌,因为这两种改变都呈高级别的上皮内肿瘤,要清楚地划分两者极其困难。该病变对应于所提议的胰腺上皮肿瘤名称(表 10)中的 PanIN Ⅲ。高级别的上皮内肿瘤常见与一浸润性的导管腺癌相关联,并可能代表浸润性癌的癌前病变或是浸润性肿瘤的导管内持续延伸。类似的导管改变也曾见于远离大体肿瘤处,或是见于浸润性导管腺癌发生数年之前。
〖导管改变〗
 
除了高级别上皮内肿瘤之外,浸润性导管腺癌的癌前病变目前还不肯定。被广泛接受的癌前病变包括黏液细胞肥大、导管乳头样增生伴黏液细胞肥大(无不典型增生的乳头状导管病变)、腺瘤样(腺瘤)导管增生以及鳞状细胞化生。所有这些病变都呈现轻度的核异型性。这些导管病变(即黏液细胞肥大和乳头样增生)之所以被认为是浸润性癌的癌前病变,其证据主要来自三方面:形态学、临床报告和遗传分析。在光镜下,导管乳头样增生更多见于紧邻浸润性癌的区域,在无癌的胰腺中相对少见。而且,导管乳头样增生的形态与浸润性导管腺癌邻近所见的重度不典型增生和原位癌病变很相似。在临床上,Brat 等和Brockie 等共报道了5例患者,在发现胰腺不典型导管病变数年之后进展为浸润性胰腺癌。最后,分子遗传学已经证实,它们包含一些与导管腺癌相同的基因改变。例如,KRAS密码子12中的激活点突变,p16和TP53抑癌基因的基因改变和BRCA2以及DPC4的缺失,在导管病变中都有过报道。来自同一胰腺的导管病变和浸润性胰腺癌往往有相同的可识别突变。
如最近一项针对普通胰腺炎的研究表明,只有少部分导管病变可以进展为浸润性癌,该研究显示,所有类型的导管病变,甚至正常上皮都可能带有KRAS突变,而且这些病变在胰腺内均匀分布,并不集中在胰腺癌最高发的胰头部。近来有提议采用"胰腺上皮内肿瘤(PanIN)"来命名这些病变(见http://pathology.jhu.edu/pancreas.panin)。
【遗传易感性】
胰腺癌中有3%~10%是家族性的。如下面所讨论的一样,有些病例发生于明确有遗传综合征的患者,但大多数病例,都找不到胰腺癌家族聚集的遗传基础。一个混淆因素就是可能有并存的环境因素参与,比如吸烟。无论如何,一些研究显示胰腺癌的家族聚集现象提示其具有一定的遗传性。扩展家庭的研究显示,类似于常染色体显性遗传的模式。
〖遗传性胰腺炎〗
 
该疾病由7q35上阳离子胰蛋白酶原基因的遗传性突变所致。该综合征的特点是早发的重度急性胰腺炎反复发作,患者一生中有40%的概率患胰腺癌。
〖FAMMM综合征〗
 
家族性非典型多痣黑色素瘤(FAMMM)与9p上的p16抑癌基因遗传性突变相关。患者患黑色素瘤和胰腺癌的风险同时增加。一生中患胰腺癌风险约为10%。
〖BRCA2〗
 
在13q上发现第2个乳腺癌基因(BRCA2)很大程度上要归功于在胰腺癌中发现的一处纯合缺失。在一些有BRCA2突变和家族性乳腺癌的家系中曾报道发现胰腺癌,且胰腺癌的患者中大约有7%发现BRAC2遗传性突变。引人注目的是,带有这类突变的大多数胰腺导管腺癌患者都没有明显的乳腺癌或是胰腺癌的家族史,但其中一些人有Ashkenazi 犹太血统。
〖Peutz-Jeghers 综合征〗
 
该综合征患胰腺癌的风险增加,而且最近发现1例患胰腺癌的Peutz-Jeghers 综合征患者在LKB1/STK11基因上有双等位基因失活。
〖遗传性非息肉病结肠癌(HNPCC)〗
 
该综合征与结肠、子宫内膜、胃和卵巢发生癌变的风险增加相关。它可以由数个DNA错配修复基因中的任何一个发生的遗传性突变所导致,其中包括2p上的MSH2和3p上的MLH1。Lynch 等报道了在一些患HNPCC的家系中发生的胰腺癌病例,而Goggins等最近报道,在大约4%的胰腺癌病例中发现了微卫星不稳定性,这是一种与DNA错配修复基因缺陷相关的遗传学改变。
【遗传学】
在染色体水平上,它们包括遗传物质的缺失与增加,以及整体化的染色体不稳定性。在细胞遗传学水平上最常见的遗传物质增加包括7号和12号染色体上的改变;最常重复出现的结构异常涉及染色体1p、6q、7q、17p、1q、3p、11p、和19q,最频繁的缺失涉及、18、13、12、17、和6号染色体。使用高级别多形性的微卫星标记序列也在分子水平上发现了类似的趋势。其中染色体18q(90%)、17p(90%)、1p(60%)、和9p(85%)上的发生率极高的缺失以及在3p、6p、8p、10q、12q、13q、18p、21q以及22q上所见的发生率中等(25%~50%)的缺失。
一种癌在特定座位上遗传物质的频发缺失提示,这些座位可能包含抑癌基因,在这种癌中的失活。实际上,在胰腺癌患者中,9p上的p16基因,17p上的TP53基因,以及18q上的DPC4基因的失活确实屡见不鲜。在胰腺癌患者中,有40%通过纯合缺失造成p16抑癌基因失活,有40%通过一条等位基因缺失加上另一条等位基因的基因内突变导致该基因失活,而在另外15%的病例中,该基因失活的机制是p16启动子的过度甲基化。在75%的胰腺癌病例中,TP53由于一条等位基因缺失加上另一条等位基因的基因内突变而导致失活。DPC4抑癌基因在55%的胰腺癌病例中失活,其中35%是因为纯合缺失,20%是由于一条等位基因缺失加上另一条等位基因的基因内突变。13q上的BRAC2抑癌基因在大约7%的胰腺癌病例中失活。引人注目的是,在这些病例中,几乎全部都有1条BRAC2的等位基因由于该基因内的1个遗传性的突变而失活。在胰腺癌患者中偶见失活的其他抑癌基因包括MKK4、RB1、LKB1/STK11、以及转化生长因子β受体(TGF-β)Ⅰ和Ⅱ。
在导管腺癌中也证实了有几种原癌基因被激活。其中包括染色体12p上的KRAS基因,在超过90%的胰腺癌病例中可见它因点突变而被激活,还有在70%的病例中可见17q上的HER2-neu基因的过度表达,在10%~20%的病例中可见染色体19q上的AKT2基因扩增,再有就是染色体20q上的核受体共激活因子基因ALB1,以及染色体6q上的MYB基因。与正常胰腺相比,胰腺癌细胞中Smad2 mRNA 的水平有所增加,这有可能就是导致在这些病变中所见的TGF-β信号传导途径中各种因子过度表达的原因。
DNA错配修复基因(如MLH1和MSH2)也都参与了肿瘤的发生。在4%的胰腺癌病例中,发现了由于1个DNA错配修复基因的2个等位基因同时失活而造成的微卫星不稳定性。它具有野生型的KRAS基因,以及典型的‘髓样’组织学外观,构成了胰腺腺癌中特殊的一个亚组(见有关其他罕见癌的章节)。
【预后和预测因素】
导管腺癌在大多数病例中是致死的。未经治疗的患者平均生存时间为3个月,在根治切除术后,平均生存时间为10~20个月。术后总体5年生存率为3%~4%,虽然曾有报道,经过挑选和分期-分层所得出的亚组生存率,可以接近25%甚至46%。不可切除的肿瘤要采用姑息性的引流手术。最多约10%的患者对5-氟尿嘧啶和吉西他滨化疗有反应。单独放疗多无效。
〖部位、大小和分期〗
 
肿瘤局限在胰腺之内,且直径<3cm的病例的生存时间(17~29个月)要长于肿瘤体积更大,或是有腹膜后侵犯的患者(6~15个月)。胰腺体尾部的癌倾向于比胰头部的癌分期更晚。有些作者发现,有淋巴结转移会使得预后大大变坏,但另一些作者未发现这一点。
〖残存的瘤组织〗
 
在手术切除的患者中,切除后无瘤组织残存的患者(R0)预后最佳。残存的瘤组织提示肿瘤局部扩散到胰腺周围组织,比如腹膜后切缘,在决定预后方面至关重要。
〖复发〗
 
局部复发是胰腺导管癌切除术后决定存活的主要因素。最常见的复发部位就是围绕大的肠系膜血管的组织。因此如果要达到‘治愈’切除(R0)的目的,干净的腹膜后切缘是必须的。第二常见的复发部位来自于太小而不能在术中发现的淋巴结和肝转移灶。腹膜和骨髓是复发的罕见部位,虽然有1/4的患者可以通过腹腔镜检出肿瘤细胞,有1/2的患者可以在Whipple术中通过骨髓环钻术检出肿瘤细胞。
〖分级〗
 
术后中位生存时间与肿瘤分级,核分裂指数以及细胞异型性的严重程度密切相关。但是,由于分级系统在很大程度上具有主观性,可重复性低。其他研究未发现分级与生存期之间存在相关性。核参数(如核的中位大小、核面积和核周径)也显示对于导管腺癌有判断预后的价值。
〖DNA含量与扩增〗
 
非二倍体和/或非整倍体DNA与较晚的肿瘤分期以及更短的生存时间相关。有人报道细胞嗜银染核仁组织区(AgNOR)计数低(<3.25)的肿瘤比该计数高的肿瘤预后要好一些Ki-67标记指数。高是预后不良的一个标志,但并不能成为独立的预后参数。
一系列生长因子的免疫组化表达显示与生存时间只有弱相关。

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