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浸润性小叶癌

【定义】

在纤维性间质中,由单个散在或呈单行线状分布的非黏附性细胞所组成的、通常伴有小叶原位癌的一种浸润癌。

【流行病学】

浸润性小叶癌(ILC)占乳腺浸润癌的5%~15%,近20年来,50岁以上妇女发病率稳步升高,这可能与激素替代治疗有关。患者平均年龄较浸润性导管癌年长1~3岁。

【临床特点】

尽管中心性的ILC较浸润性导管癌略多见,但ILC可累及乳腺的所有部位。大部分ILC形成可触知的包块。有报道多灶性ILC有较高的发病率,但未被临床和影像学的研究所证实。对侧乳腺也发生ILC较浸润性导管癌多,约为8%~19%,总体比率为13.3%,但在其他的研究中未得出相同的结论。乳腺X线扫描,ILC结构扭曲较浸润性导管癌更多见,但微钙化少见。

【巨检】

ILC常为不规则、界限不清的肿块,由于细胞浸润弥漫性分布,有时难以肉眼识别。在一些研究中,报告ILC的平均直径略大于浸润性导管癌。

【组织病理学】

ILC的经典性生长方式是以缺乏黏附性的小细胞增生为特征。小细胞呈单个散在分布于遍布的纤维结缔组织中,或呈单行条索状排列,浸润间质。浸润的条索常围绕正常导管向心性分布。肿瘤缺乏宿主反应或背景结构紊乱。瘤细胞核圆或有切迹的卵圆形,胞质沿胞膜呈窄环状分布,有时可见含中心性黏液样包含体的胞质内空腔。核分裂通常较少。90%以上的经典型ILC伴有小叶原位癌。除经典型外,ILC还有不同亚型。实性型(solid pattern)的特征为具有小叶形态学特点的、大小一致的小细胞呈片状分布,较之经典型,该型细胞间缺乏黏附,更具有多形性,核分裂较常见。腺泡型(alveolar variant)的特征为至少20个以上细胞球状聚集,细胞的形态和生长方式属于非特殊型小叶癌。多形性小叶癌(pleomorphic lobular carcinoma)保持明显的小叶癌生长方式,但较经典型瘤细胞更具非典型性和多性形;常伴发由印戒细胞或多形性细胞组成的小叶内病变为其特点。多形性小叶癌可有大汗腺化生或组织细胞样分化。由经典型和一种或一种以上其他亚型小叶癌复合组成的病变,可归为混合型,大约5%的浸润型乳腺癌具有小叶和导管两种分化特征(见混合型癌)。检测E-cadherin有助于在小叶肿瘤和导管肿瘤间区分这些病例,但在少数病例结果不理想。小管的生长方式和形态一致的小细胞所组成的线样生长方式混存时,定义为小管-小叶癌(tubulo-lobular carcinoma ,TLC)。在1/3的TLC中可见小叶原位癌。比较TLC和单纯性小管癌的临床病理特点会发现,TLC较小管癌常见腋窝淋巴结转移,前者为43%,后者为12%。在TLC中,ER阳性率较高。参考E-cadherin状况分析TLC有助于判定TLC属于小管癌亚型还是小叶癌亚型,当缺乏这些结果时,最好将其归为小叶癌亚型。

〖免疫表型〗

70%~95%的小叶癌表达ER,60%~70%的小叶癌表达PR。ER在经典型和其他亚型均表达,其中腺泡型100%,多形性较经典型低10%。增生指数在ILC常较低。特别现象为ERBB2在多形性小叶癌中过表达,但较浸润性导管癌低。

【遗传学】

流式细胞仪分析,大约50%的ILC为近二倍体,这与细胞遗传学或比较基因杂交(CGH)的结果相符。近63%~87%的ILC16号染色体长臂缺失。定位在16q22的E-cadherin基因与成熟上皮组织的黏附性保持有关,在细胞分化及接触抑制中发挥作用。在16q缺失和E-cadherin表达缺失间存在关联。免疫组化发现,80%~100%的ILC E-cadherin表达完全缺乏,而在30%~60%的浸润性导管癌E-cadherin仅为表达下降。分子研究也证实,E-cadherin的缺乏与存在蛋白截短突变及其野生型等位基因灭活有关,这可能累及到E-cadherin和/或E-cadherin相关蛋白的改变。对ILC早期发展阶段分析发现,在小叶原位癌和导管—小叶癌中也存在16q的杂合性缺失与E-cadherin缺失。失活的E-cadherin基因可能在癌变的早期阶段存在,表明小叶原位癌是ILC的前期病变。当然在小叶原位癌向ILC转变过程中,会涉及其他分子机制的变化。16q染色体长臂其他部位基因的缺失在浸润性导管癌、ILC和DCIS中也被发现。结果表明,位于16号染色体长臂的几个基因和抑癌基因在乳腺癌的发病过程中可能具有重要意义。检测突变分析和E-cadherin的蛋白表达可能是证实小叶癌的一个方法。

【预后和预测因素】

ILC较浸润性导管癌腋窝淋巴结转移少见,约为3%~10%。转移的瘤细胞可刺激窦组织细胞增生,因此有时需要进行免疫组化检测。ILC的转移方式有别于浸润性导管癌,常转移至骨、胃肠道、子宫、脑膜、卵巢和浆膜等,肺转移更多见于浸润性导管癌。免疫组化检测GCDFP-15、CK7、ER和E-cadherin有助于证实女性生殖道转移性小叶癌。有人认为小叶癌预后较导管癌好;但也有人认为两者没有区别或小叶癌预后更差。在小叶癌的亚型中,腺泡型被认为是低度恶性肿瘤,而多形性小叶癌则预后较差。但也有人认为在各亚型间预后没有区别。进一步研究表明,淋巴结转移并不增加局部复发的风险,而E-cadherin缺乏表达似与预后较差有关。

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