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学术简讯
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BOA2013:Ⅰ期临床试验显示LDK378对多种ALK突变阳性NSCLC有长期疗效

背景:ALK基因重排NSCLC中的意义已为人们熟知,发生率约3%~7%。ALK重排NSCLC患者对克唑替尼(Crizotinib)敏感,但多数患者1~2年内出现耐药,中枢神经系统复发多见。LDK378是一种新型的ALK抑制剂,比克唑替尼更具潜力,前期研究证实对克唑替尼耐药的EML4-ALK基因突变如L1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用,在临床前试验中表现出显著的抗肿瘤活性。

方法:在本多中心临床Ⅰ期试验中,有131例ALK重排的恶性肿瘤患者纳入研究,包括123例ALK基因重排的NSCLC患者。患者每天口服50-750mg LDK378,试验中主要评价患者的疗效和副反应。20多例克唑替尼耐受患者在受试前,取肿瘤组织活检以确认克唑替尼耐受。

结果:截止2012年11月8日,131例受试者入组(年龄中位数为53岁,38%为男性),59例完成剂量爬坡,确定LDK378的最大毒性剂量为每天750 mg。在88例可评价的NSCLC患者中,总反应率(ORR)为70%,其中40例患者反应明确,20例不明确(目前仍在观察之中)。亚组分析显示64例克唑替尼耐药患者的总反应率为73%。LDK378疗效持续时间为7.4个月,78%的疗效维持超过6个月。NSCLC患者中位P无进展生存期为8.6个月。最常见的3-4级副作用为恶心(725)、腹泻(69%)、呕吐(50%)以及乏力(31%)。常见的3-4级副作用为ALT升高(12%)、AST升高(6%)。

结论:研究认为,LDK378对于多种ALK突变阳性的NSCLC有效,可诱导长期的药物应答反应,包括克唑替尼耐药患者,不论其有无耐药突变。LDK378相关的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验即将展开。

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